Il Santuario della Madonna della Guardia fu voluto da San Luigi Orione sul luogo dove sorgeva l’antica chiesa di San Bernardino (fine secolo XVI -metà XIX secolo), costruita, a sua volta nei pressi di un pilastro dove era stata dipinta l’immagine della Vergine.
Il 23 ottobre 1926 fu posta la prima pietra alla presenza del cardinale Carlo Perosi. I lavori iniziarono nell’aprile 1928 e furono portati a termine il 28 agosto 1931 con l’inaugurazione solenne fatta dal vescovo tortonese Simon Pietro Grassi.
La chiesa costruita in stile “gotico-bizantino” su progetto di Mons. Spirito Maria Chiappetta è a pianta centrale con le volte poggianti sopra dodici colonne in marmo su cui troneggiano i capitelli floreali simboleggianti le virtù di Maria (campanule-umiltà; giglio-purezza; vite-generosità; passiflora-dolore; rosa canina-carità), scolpiti nel marmo botticino dallo scultore Angelo Barbieri. La luce piove nell’interno, filtrata da vetrate policrome illustranti i misteri della fede e le gesta dei santi.
Nell’abside è collocato il tempietto della Madonna in marmo policromo, mentre le volte sono ricoperte da mosaici d’oro opera della ditta Umberto D’Agnolo di Milano su disegni del pittore Taragni. Nel presbiterio è posto l’altare maggiore in marmo.
La chiesa inferiore o cripta, dedicata all’Addolorata e al suffragio dei defunti, è uno spazioso e suggestivo luogo di culto, che custodisce il sepolcro che accolse per 40 anni il corpo di San Luigi Orione e le tombe di Don Sterpi, primo successore, e Don Gasparri. La sala dei ricordi conserva i quadri ad olio, opera di I. Marcora, che traggono episodi della vita di San Orione. Al centro è posto il bronzo di Arrigo Minerbi, il Don Orione morente.
La torre monumentale, per volere del successore di San Orione, Don Carlo Pensa, fu iniziata nel 1955 e compiuta nel su progetto dell’architetto Bartolomeo di Torino. La statua della Vergine è opera di Narciso Cassino di Candia Lomellina, professore a Brera: è alta 14 metri, in bronzo fuso e ricoperta d’oro. Fu benedetta nel piazzale antistante il santuario la sera del 28 agosto 1958 dal cardinale Roncalli col metropolita di Genova Siri; fu collocata in cima alla torre il 27 agosto 1959 illuminata da un impulso radio inviato da papa Giovanni XXIII il 28 agosto.